Metoda sieciowania, mająca na celu zatrzymanie postępu stożka rogówki i pooperacyjnego zgrubienia rogówki, przeszła ewolucję zarówno w USA, gdzie została zatwierdzona po raz pierwszy w 2016 r., jak i poza USA, gdzie jest stosowana znacznie dłużej.

W związku z nowymi technikami będącymi w fazie 3 badań klinicznych (lub niedawno zakończonymi), które mogą potencjalnie przenieść technologię sieciowania do następnej fazy w USA, EyeWorld rozmawiał ze specjalistami, aby przyjrzeć się temu, jak wyglądało monitorowanie i leczenie stożka rogówki, jak wygląda sytuacja obecnie i jakie mogą być możliwości w przyszłości.

Potem: przeszczepy

Zanim w USA upowszechniła się metoda sieciowania rogówki, nie było żadnego leczenia dla pacjentów cierpiących na stożek rogówki, dopóki nie potrzebowali przeszczepu rogówki.

„Dokumentowanie progresji choroby było wtedy ważne, ale z innych powodów. W tamtych czasach w Stanach Zjednoczonych nie było zatwierdzonego sposobu na zatrzymanie progresji” – powiedział dr Kenneth Beckman. „Istniały metody pozwalające na natychmiastową poprawę widzenia, takie jak pierścienie śródrogówkowe. Przed wprowadzeniem metody crosslinkingu pacjenci musieli nosić okulary i soczewki kontaktowe, dopóki nie potrzebowali przeszczepu. Dopóki można było utrzymać ich sprawność w soczewce, nie przeprowadzano przeszczepu. … Taka była poprzednia strategia”.

Narzędzia diagnostyczne i monitorujące nie były tak zaawansowane jak obecnie. Dr Beckman powiedział, że dostępne były jedynie dane topograficzne (które nie dorównywały dzisiejszej technologii), objawy kliniczne (takie jak ścieńczenie lub objaw Munsona) lub znaczące zmiany refrakcji.

Dr Roy Rubinfeld powiedział, że leczenie stożka rogówki było wówczas „dość prymitywne”. „Miało się nadzieję, że się nie pogorszy, a nadzieja to nie plan medyczny” – powiedział.

Teraz: nabłonek usunięty

W 2016 roku FDA zatwierdziła system sieciowania Avedro – połączenie naniesienia ryboflawiny na rogówkę, z której usunięto nabłonek, a następnie ciągłej ekspozycji na promieniowanie UV przez 30 minut – do leczenia udokumentowanego postępującego stożka rogówki. Firma Glaukos przejęła Avedro w 2019 roku. iLink – Photrexa Viscous (roztwór oftalmiczny 5′-fosforanu ryboflawiny w 20% dekstranie) i Photrexa (roztwór oftalmiczny 5′-fosforanu ryboflawiny) do stosowania z systemem KXL – pozostaje jedynym systemem sieciowania zatwierdzonym przez FDA w USA.

Od momentu wprowadzenia tej metody, wraz ze znaczną poprawą diagnostyki, w leczeniu stożka rogówki zaszło wiele zmian. Nowe systemy obrazowania rogówki (topografia i tomografia), jak twierdzi dr Beckman, umożliwiły wcześniejszą i dokładniejszą diagnostykę stożka rogówki, co jest ważne dla wczesnego rozpoznania i leczenia, aby zatrzymać postęp choroby i zapobiec późniejszej, nieodwracalnej utracie wzroku. Dr Beckman dodał również, że mapowanie nabłonka okazało się pomocne w różnicowaniu pogrubionego nabłonka od stromej rogówki.

Monitorowanie progresji stożka rogówki stało się obecnie kluczowe, ponieważ udokumentowana progresja jest wskazana do stosowania obecnie zatwierdzonego systemu sieciowania. Dr Beckman powiedział, że ważne jest również uwzględnienie ryzyka progresji. U młodych pacjentów z już znacznym stożkiem rogówki, oczekiwanie na udokumentowanie progresji może skutkować zwiększoną utratą wzroku, której można by zapobiec. Dodał, że w takich przypadkach często udaje się uzyskać zgodę ubezpieczyciela po złożeniu odwołania.

Dr William Trattler powiedział, że jedną z głównych przeszkód, jakie pojawiły się po zatwierdzeniu zabiegu crosslinkingu przez FDA, była zmiana sposobu myślenia. Optometryści i okuliści kierujący na badania musieli zostać przeszkoleni w zakresie dokładnego monitorowania stożka rogówki i szybkiego kierowania na zabieg crosslinkingu. „Naszym celem zawsze była wczesna diagnoza, aby zidentyfikować pacjentów, ponieważ jeśli będziemy ich wcześnie leczyć, możemy zapobiec poważniejszej utracie wzroku” – powiedział dr Trattler. „Jeśli choroba jest bardziej zaawansowana, nadal możemy ją leczyć, aby uniknąć wodniaka lub poważniejszych powikłań i konieczności przeszczepu. To naprawdę ogromny przełom technologiczny i myślę… im szybciej będziemy mogli wychwycić pacjentów, tym szybciej będziemy mogli ich leczyć, tym mniejsza będzie zachorowalność”.

Dr Trattler dodał, że wiedza na temat tego, kto może/powinien poddać się zabiegowi sieciowania, ewoluowała. „Pacjenci z cienkimi i stromymi rogówkami mogą skutecznie wzmocnić swoje rogówki dzięki zabiegowi sieciowania. W przeszłości pojawiały się pewne teoretyczne obawy dotyczące zbyt cienkich rogówek, aby poddać je zabiegowi sieciowania, ale badania wykazały, że pacjenci z bardzo cienkimi rogówkami (nawet poniżej 300 mikronów) mogą bezpiecznie poddać się zabiegowi sieciowania. Na przykład protokół sub400 opracowany przez dr. Farhada Hafeziego wykazał, że skrócenie czasu ekspozycji na promieniowanie UV może bezpiecznie i skutecznie umożliwić przeprowadzenie zabiegu sieciowania w rogówkach o grubości od 200 do 400 mikronów ^” – powiedział.

Dr Rubinfeld dodał, że pacjenci po 30., 40., 50., a nawet 60. roku życia mogą szybko się rozwijać, pomimo informacji zawartych w starych podręcznikach. Podkreślił potrzebę ciągłego monitorowania, nawet w starszym wieku.

Następne: przeznabłonkowe

W USA trwają badania kliniczne nad protokołami sieciowania przeznabłonkowego.

„Lekarze od dawna interesują się zatwierdzoną przez FDA transepitalialną metodą sieciowania, ponieważ ma ona potencjał, by stać się szybszą i bardziej komfortową dla pacjentów procedurą” – powiedział dr Brandon Ayres, który brał udział w badaniach klinicznych Glaukos. „Bez konieczności usuwania nabłonka moglibyśmy oczekiwać szybszego gojenia się po zabiegu i poprawy wzroku, a także zmniejszenia i tak niskiego ryzyka powikłań w przypadku mniej inwazyjnego zabiegu. Nie chcemy jednak, aby te korzyści wiązały się z obniżeniem skuteczności procedury, dlatego myślę, że wszyscy z ostrożnością i optymizmem oczekiwaliśmy na wyniki trwających badań klinicznych”.

W październiku 2024 roku firma Glaukos ogłosiła pozytywne wyniki końcowe drugiego, potwierdzającego, kluczowego badania klinicznego fazy 3 dotyczącego Epioxa, systemu wykorzystującego nowatorską formułę ryboflawiny, pulsacyjny protokół napromieniowania UV-A o wyższej intensywności oraz tlen wspomagający. W badaniu wzięło udział 312 oczu. Zgodnie z komunikatem prasowym firmy ogłaszającym wyniki końcowe, Epioxa osiągnęła swój główny cel skuteczności, „wykazując efekt leczenia Kmax wynoszący –1,0 D, określony jako prospektywnie zdefiniowana średnia zmiana Kmax od wartości wyjściowej w grupie leczonej Epioxa w porównaniu z grupą kontrolowaną placebo/terapią pozorowaną w 12. miesiącu badania”. Oczekuje się, że wniosek o rejestrację nowego leku zostanie złożony do FDA do końca 2024 roku.

W pierwszym badaniu klinicznym fazy 3 leku Epioxa leczenie spowodowało statystycznie istotną różnicę wynoszącą 1 D lub więcej w wartości Kmax od wartości początkowej do 6 miesięcy w porównaniu z grupą kontrolną, co dowodzi zdolności zatrzymania lub zmniejszenia postępu stożka rogówki.

Firma Epion Therapeutics zakończyła badanie kliniczne fazy 2 systemu EpiSmart, w którym wzięło udział 2258 uczestników z ektazją rogówki, w 2021 roku i rozpoczęła badanie kliniczne fazy 3 w październiku 2023 roku. Dr Michael W. Belin, dyrektor medyczny Epion Therapeutics, powiedział, że rekrutacja do badań fazy 3 powinna zakończyć się pod koniec 2024/na początku 2025 roku. Badania EpiSmart fazy 3, zamiast używać Kmax jako wskaźnika, który według dr Rubinfelda nie jest skorelowany z widzeniem, wykorzystują ostrość wzroku jako wskaźnik skuteczności. Zgodnie z komunikatem prasowym firmy, w dwóch równoległych badaniach fazy 3 weźmie udział 800 pacjentów w 20 ośrodkach badawczych w USA, a pacjenci będą otrzymywać obustronne, jednoczesne leczenie, gdy będzie to wskazane.

Dr Belin powiedział, że system EpiSmart wyróżnia się wyjątkowym stężeniem ryboflawiny („do 5 razy większym” niż niektóre inne systemy), opatentowaną gąbką ładującą ryboflawinę, która zapewnia stały kontakt leku z powierzchnią rogówki, oraz dodatkiem jodu sodu, który – jak powiedział – zwiększa penetrację leku przez nabłonek.

„Stabilizuje ryboflawinę po dostaniu się do stromy, dzięki czemu nie spada ona podczas naświetlania UV i… [przywraca] tlen do obiegu” – powiedział dr Belin, dodając później: „Kolejną rzeczą, która moim zdaniem jest wyjątkowa w naszym protokole… jest to, że możemy leczyć oboje oczu jednocześnie, jeśli oboje kwalifikują się do badania”.

Dr Rubinfeld, jeden z czołowych lekarzy w dziedzinie technologii sieciowania nabłonka, powiedział, że posiadanie w USA systemu sieciowania, który można wykonać po wstępnej diagnozie stożka rogówki (bez konieczności czekania na udokumentowaną progresję) i w sposób przeznabłonkowy, przyniesie pacjentom ogromne korzyści. Dr Beckman zgodził się z tym, choć dodał, że na razie zatwierdzona procedura bez nabłonka pozostaje złotym standardem i że wykonałby ją u swojego dziecka, gdyby zaszła taka potrzeba.

„Gdy epi-on zostanie zatwierdzony, nawet jeśli będzie bliski odstawienia, nikt nie będzie go stosował, tylko będzie go stosował w trybie ciągłym” – powiedział, zauważając, że prawdopodobnie wynika to z korzystniejszego profilu ryzyka i korzyści. „Myślę, że będzie to leczenie pierwszego rzutu ze względu na bezpieczeństwo, ale to nie znaczy, że jest lepsze. … Jeśli celem jest zatrzymanie progresji, a epi-on spłaszcza proporcje o jedną dioptrię, a epi-on o jedną trzecią dioptrii, oba te leki zatrzymują progresję, ale można powiedzieć, że ryzyko jest o wiele mniejsze w przypadku epi-on, więc zdecydowanie wolałbym to zrobić. Myślę, że to droga do przyszłości i myślę, że gdy już będzie dostępny, stanie się leczeniem pierwszego rzutu dla każdego, … zakładając, że ma się do niego dostęp i pozwolenie na jego stosowanie”.

Dr Belin powiedział, że zabieg przeznabłonkowy prawdopodobnie będzie miał lepszy stosunek korzyści do ryzyka, umożliwiając lekarzom interwencję na możliwie najwcześniejszym etapie.

„Myślę, że ostatecznie to właśnie będzie zaletą sieciowania nabłonka, pozwalając nam nie czekać do momentu trwałej utraty wzroku, ale interweniować u pacjentów z prawdziwą chorobą już na wczesnym etapie diagnozy” – powiedział dr Belin.

Dr Trattler powiedział, że zabieg przeznabłonkowy może zapewnić pacjentom lepsze doświadczenia, ponieważ nie dochodzi do uszkodzenia nabłonka, a także prowadzić do szybszej regeneracji wzroku. Dodał jednak, że procedury te mają również na celu zwiększenie skuteczności poprzez zastosowanie światła pulsacyjnego i innych metod zwiększających dostępność tlenu.

„Z naszego doświadczenia wynika, że ​​pulsacyjne światło UV (w porównaniu z ciągłym światłem UV) skutecznie wzmacnia rogówkę. … Silniejszy efekt uzyskuje się, gdy obecne są trzy kluczowe składniki reakcji sieciowania: ryboflawina, światło UV i tlen. Po włączeniu światła UV tlen w rogówce ulega wyczerpaniu, dlatego techniki umożliwiające zwiększoną dostępność tlenu w rogówce mogą pomóc w zapewnieniu bardziej wydajnej reakcji sieciowania. Zarówno badania kliniczne Glaukos, jak i Epion Therapeutics dotyczące sieciowania nabłonkowego wykorzystują pulsacyjne światło UV w celu zwiększenia dostępności tlenu. Glaukos posiada również maskę na oczy, która dostarcza dodatkowy tlen do powierzchni rogówki. Większa ilość tlenu zwiększa skuteczność reakcji sieciowania” – powiedział dr Trattler.